مخالفان دکتر مصدق همیشه یک ایراد اساسی به او وارد می‌دانند. او مخالف سرسخت ساخت راه‌آهن سراسری بود. او در تاریخ 20 بهمن 1304 و فقط دو روز مانده تا پایان دوره پنجم مجلس شورای ملی، در بحثی سرسختانه با ساخت راه‌آهن برای اولین‌بار مخالفت کرد.
روزنامه وقایع‌اتفاقیه در ادامه نوشت: «این اختلاف در اسفند ۱۳۰۵ و در دوره ششم مجلس نیز ادامه داشت و به کشمکش میان او و نمایندگان دولت منتهی شد اما سؤال این است که چرا مصدق با راه‌آهن مخالف بود؟ بر اساس اسناد به جا مانده و خاطرات دکتر، او دو ایراد اساسی به خط آهن سراسری وارد می‌دانست و مبنای مخالفتش همین دو اصل بود؛ اول این که انتخاب مسیر بندر محمره (خرمشهر) به بندر جز (گز) به نظر او درست نبود و این مسیر بیشتر جنبه نظامی داشت تا حمل بار و مسافر. دلیل دوم او نیز محل تأمین بودجه ساخت راه‌آهن از مالیات بر قند، شکر و چای بود. در کتابی که بعدها به کوشش شادروان ایرج افشار منتشر شد، از زبان دکتر مصدق مبنای این مخالفت بیان شده است:
«و اما درباره راه‌آهن: «مدت سه سال یعنی از سال ۱۳۰۴ تا ۱۳۰۶ هر وقت درباره این راه در مجلس صحبتی می‌شد یا لایحه‌ای جزء دستور قرار می‌گرفت، من با آن مخالفت کرده‌ام زیرا خط خرمشهر ـ بندرشاه خطی است کاملا سوق‌الجیشی و در یکی از جلسات حتی خود را برای هر پیشامدی حاضر کرده، گفتم هر کس به این لایحه رأی بدهد، خیانتی است که به وطن خود نموده است که این بیان در وکلای فرمایشی تأثیر ننمود، شاه را هم عصبانی کرد و مجلس لایحه دولت را تصویب نمود و در بادی‌امر، نظریاتم این بود راه‌آهنی که ترانزیت بین‌المللی ندارد، نه فقط در ایران بلکه در بسیاری از ممالک دیگر که عده ساکنین آن کم است و اجتماع فشرده ندارند، مفید نیست و احتیاجات کشور را می‌توان به وسیله سرویس‌های منظم باربری تأمین کرد؛ چنان که هم‌اکنون در نقاطی که راه‌آهن نیست این کار می‌شود و از فقدان این راه کسی عدم رضایت ندارد.
مدرک من در آن وقت گزارشی بود که اداره کل طرق و شوارع نسبت به درآمد سه ساله راه‌آهن آذربایجان به مقامات مافوق خود داده بود که در سه سال از این راه بعد از وضع مخارج در حدود ۳۳ هزار تومان عاید دولت شده بود، به این قرار:
سال۱۳۰۰: ۲۰۶۸۳تومان
سال ۱۳۰۱: ۴۵۸۳ تومان
سال ۱۳۰۲: ۷۸۰۶تومان
جمع عوائد سه سال: ۳۳۰۷۲تومان
از تحقیقاتی هم که بعد راجع به این خط نمودم، به این نتیجه رسیدم که طول آن ۳۰ فرسنگ و در هر فرسنگ در حدود ۳۰۰هزار تومان به نرخ روز خرج شده است و جمع کل مخارج به ۹ میلیون تومان بالغ شده بود که از قرار سودی صدی ده، می‌بایست در ظرف سه سال، ۲۷۰ هزار تومان داده باشد که چهار درصد برای سود سرمایه و ۶ درصد دیگر به مصرف مخارج اداری و استهلاک رسیده باشد؛ در صورتی که مجموع عوائد سه سال، ۳۳ هزار تومان بود، به شرحی که گذشت.»